局部抗菌策略在治疗骨折感染中的应用

骨折相关感染（FRI）仍然是一种具有挑战性的并发症，给骨科创伤患者带来了沉重的负担。手术治疗可消除局部感染病灶，必要时可促进骨愈合。成功的治疗与所有感染和血管化不良组织的清创有关。然而，清创常常伴随着死腔的形成，死腔为细菌提供了一个理想的环境，是反复感染的潜在场所。因此，死区管理至关重要。使用本地提供的抗菌药物不仅在本地抗菌活性方面，而且在死区管理方面也受到了关注。局部抗菌治疗已被广泛研究假体周围关节感染。

骨折相关感染（FRI）后的外科治疗通常是不可避免的，尤其是慢性/迟发性感染，通常存在骨溶解和生物膜形成。成功根除感染需要清创受影响的组织，去除松散的植入物或异物，创造一个稳定的骨折环境，死腔管理和全身抗菌治疗。除了全身治疗外，局部使用抗菌药物是有益的。局部抗菌剂在FRI中的辅助应用比单用全身给药有更好的治疗效果。因为抗菌剂直接放置在手术区域内，骨折部位或周围软组织的任何血管损伤都不会限制局部浓度。此外，局部给药可减少药物总量，但局部浓度超过全身给药。这提高了抗菌剂的影响，同时降低了全身毒性的风险。

对局部抗菌药物的使用有不同的看法和做法。适应症、应用技术、剂量、抗生素类型、洗脱特性和药代动力学在临床环境中定义不清，导致临床实践的变化。抗生素的不当和过度使用正成为骨科创伤外科的一个重要问题。

清创、冲洗和死腔管理：清创术在治疗FRI中很关键，它包括切除坏死和血管化不良（即无出血）的骨/软组织，去除松散的植入物或异物。此外，应采集多个组织样本进行诊断。清创后冲洗，以进一步减少细菌负荷。开放性骨折研究表明，应在低压下使用生理盐水进行冲洗，以避免细菌滋生。不建议使用抗菌添加剂。

FRI的清创常造成死腔，可导致细菌增殖。此外，这种低氧和PH值较低的环境非常适合生物膜的形成和细菌的持久性。因此，局部抗菌药物输送系统通常被用作死区管理的临时或决定性策略。

基于抗生素的局部抗菌策略可供局部使用的抗生素：所选择的抗生素必须覆盖广泛的病原体（即广谱抗生素）或培养物鉴定的特定病原体，它必须与所选择的载体相容并获得充分的释放，并且必须具有良好的毒性和超敏性，耐药率低。在骨科临床实践中，庆大霉素、妥布霉素、万古霉素和克林霉素是最常见的市售局部抗生素制剂。它们在工业上被纳入骨水泥、胶原和其他可供临床使用的骨空隙填充物中。除了商业上可获得的制剂外，在聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）中添加抗生素是一种选择。由于抗生素会影响聚甲基丙烯酸甲酯的强度和固化特性，因此必须考虑结构的机械需求。在大多数FRI案例中，抗生素浸渍的PMMA珠和间隔物用于死区管理，其机械性能的任何退化都不是问题。然而，在下肢大段缺损中，间隔棒的结构完整性（与接骨器/外固定器结合）可能有助于负重。

尽管抗生素的局部施用通常被认为是安全的，但不应忽视全身毒性的可能性。此外，还应适当考虑抗生素对所用材料附近的细胞活力和成骨活性的影响。高浓度的局部抗生素产生细胞毒性，可能导致骨折愈合减弱。这是一个值得关注的问题，因为大多数局部给药系统释放的抗生素剂量非常高，在某些情况下，超过最小抑制浓度（MIC）的1000倍。然而，局部骨骼毒性不存在特定的临界值。体外研究的数据表明，随着抗生素浓度和暴露时间的增加，毒性增加，成骨细胞和软骨细胞的增殖能力降低。

导致细胞活力最大破坏和成骨细胞活性抑制的抗生素包括利福平、米诺环素、强力霉素、萘西林、青霉素、环丙沙星、甲基磺酸粘杆菌素和庆大霉素。最近的体内研究表明，标准剂量的庆大霉素局部应用不会影响骨折/骨愈合，万古霉素的细胞毒性最低，除非使用非常高的浓度。 更多的万古霉素在体外是有害的，外科医生应限制局部使用万古霉素的剂量。克林霉素水平高于500毫克/毫升对成骨细胞有细胞毒性作用。

抗生素无载体给药：在日常临床实践中， 直接使用“裸”抗生素而不需要专门的载体成本较低。然而，这种方法的一个重要缺点是，局部抗生素浓度过高且无法维持。

胶原蛋白海绵作为载体运送抗生素：胶原蛋白是一种可用于药物输送的天然聚合物。抗生素浸渍的胶原蛋白海绵不是一个新的发展，但FRI领域的临床研究很少。最初，这些海绵是通过提供高浓度的庆大霉素来预防感染的，尽管先前的研究表明在开放性骨折的感染预防方面有很好的结果。

水凝胶是抗生素局部给药的一种新选择。水凝胶一般由聚合物组成，形成易于管理的凝胶状材料的化学大分子。水凝胶可以注射，允许微创应用，可以维持抗生素释放，是可生物降解的，因此不需要切除手术。临床前研究中对水凝胶进行了更详细的研究，表明水凝胶对兔FRI和PJI模型具有预防作用。此外，这些凝胶还显示出允许正常的骨并置和骨折愈合。总的来说，尽管水凝胶的缺点是缺乏结构强度，与可生物降解陶瓷相比释放抗菌剂的时间较短，但其优点是快速吸收，因此不会留下异物形成生物膜。

非抗生素抗菌策略：银作为消毒剂已使用了许多世纪。银以金属形式作为纳米颗粒或含银聚合物和复合材料使用。在骨科应用中，银被引入羟基磷灰石和骨水泥中，并作为创伤的涂层设备。银对真核细胞的毒性一直是其作为植入物涂层或作为骨空隙填充物中的抗菌剂使用的主要关注点之一。尽管如此，临床上有许多银功能化植入物和伤口敷料可用，但很少有诱导毒性的报告。一般来说，对银的耐药性是罕见的，到目前为止，还没有关于革兰氏阳性菌的报道，而革兰氏阳性菌是FRI病原体的主要来源。 

总体临床研究表明，使用镀银中心静脉导管、导尿管和呼吸机气管插管可减少感染。镀银巨型假体也取得了类似的阳性结果，由于感染或肿瘤切除，已用于翻修关节成形术。镀银外固定钉也已在患者中进行了测试。