局部抗生素的兽医骨科应用

术后手术部位感染（SSI）是任何外科手术的固有风险。据报道，在对人类患者进行的骨科手术中，SSI的发生率在0.3-1.3%之间，而在兽医手术中，SSI的发生率在2.6-10%之间。造成这种差异的原因可能与诊疗的环境与动物的好动有关。

抗生素的预防和治疗是SSI预防和控制最受重视的途径之一。抗生素预防的定义是使用抗生素治疗，以防止感染。尽管全身性抗生素被认为是SSI预防和治疗的标准护理，但许多因素可能会影响疗效。这些包括抗生素渗透在手术部位提供足够时间的足够浓度，感染生物体获得抗生素耐药性特征，给药依从性，以及剂量限制性抗生素毒性特征。针对这些问题，人们对提供局部抗生素治疗的产品越来越感兴趣。在治疗和预防方面，局部使用抗生素有几个优点：手术部位可获得较高的局部抗生素浓度，提高生物膜和坏死组织的渗透性，并提高具有浓度依赖性杀灭特性的抗生素的细菌杀灭率。即使根据标准药代动力学分析，暴露于高浓度的抗生素也可能达到杀灭效果。只要将从该部位的全身吸收降至最低，并且没有细胞毒性，尽管局部浓度非常高，但仍然可以维持可接受的全身的安全性。最后，当抗生素制剂直接植入手术部位时，给药合规性得到保证。局部抗生素可单独使用或与全身治疗联合使用。

兽医物种中耐药感染的发病率在上升，这是抗生素使用增加的直接后果。选择局部抗生素治疗，如抗生素浸渍的粘固剂、凝胶和海绵以及抗生素或抗菌涂层的植入物和装置正变得越来越可用。

许多骨科矫形手术都涉及到植入物的使用。附着在植入物表面的细菌改变了它们的行为，表现出生物膜形成和兼性细胞内休眠。从植入物植入时开始，随着粘附的细菌污染物与整合的宿主组织争夺植入物表面环境的主导地位，一场“表面竞争”开始了。研究最多的SSI病原体之一是葡萄球菌，特别是金黄色葡萄球菌和假性葡萄球菌，它们占狗骨科感染的50%以上，以及金黄色葡萄球菌和其他凝固酶阴性葡萄球菌，它们占人类人工关节感染的50%以上。 ECM涂层可以作为宿主细胞粘附和成纤维细胞定植的平台。当细菌与ECM相互作用时，在植入后的第一至两小时内形成开始生物膜。在接下来的几个小时里，细菌和植入物表面之间发生了不可逆的分子桥连。然后细菌开始分泌胞外多糖层，形成多层生物膜。在生物膜内，它们受到保护，免受吞噬和抗生素的侵害。在某些情况下，已经发现杀死生物膜中的细菌需要大约1000倍于杀死悬浮细菌所需的局部抗生素浓度。生物膜密度可随某些抗生素的最低抑菌浓度（MIC）的暴露而增加，表明存在适应性反应。

全身抗生素治疗失败的生物学原因大致可分为三类：1）药物未能达到靶点，2）药物对靶点病原体没有活性，3）靶点改变。药物渗透到感染部位几乎总是依赖于被动扩散，因此与驱动浓度梯度成正比。对于全身给药，这要求目标部位有良好的血管供应。

虽然全身性抗生素的治疗框架已经相对完善，但是没有一个这样的等效系统适用于局部注射到外科伤口床上的抗生素，或者用于覆盖植入物或其他装置。局部达到的抗生素浓度可能比全身给药的浓度高得多。局部治疗的药物浓度随时间或药代动力学的变化也与全身治疗大不相同，其特征是单峰浓度的快速出现，随后出现可变的消除期，而不是顺序给药的脉动模式。因此，局部给药的剂量可能比全身给药的剂量更持久。使问题进一步复杂化的是，关于抗生素治疗的适当持续时间的信息常常缺乏。局部抗生素治疗也有可能通过直接的细胞毒性作用或通过引入在抗生素消散后很长时间内持续存在的运载工具来破坏伤口环境；这些问题通常在体外研究中没有得到解决。运载工具本身，特别是在不可生物降解的情况下，可能会起到植入物的作用，随后会成为定植体，并增强耐药性的出现。有报道说，抗生素水泥珠有助于出现庆大霉素耐药葡萄球菌。

局部治疗的优点归纳：伤口床上可达到的高局部抗生素浓度可消除对全身治疗不敏感的细菌，并穿透生物膜；可最大限度地提高治疗效益，同时尽量减少全身毒性；减少抗生素的全身暴露；抗生素的释放不依赖于血管化组织的存在；周期长于全身注射；缺点归纳：抗生素或载体直接对宿主细胞毒性的风险；运载工具可能对伤口愈合产生负面影响，作为持续感染的病灶，或需要手术切除的风险；关于剂量、疗效和伤口或特定物种的可用信息有限；需要配合进行全身治疗。

抗生素局部治疗的载药体归纳如下：

1、抗生素浸渍水泥：各种形式的骨水泥，包括聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、硫酸钙和羟基磷灰石均作为抗生素的载体，在关节置换术中使用含抗生素的骨水泥被证明有效，抗生素浸渍水泥珠在骨髓炎的治疗有较好效果。

2、庆大霉素胶原海绵：庆大霉素浸渍胶原海绵（GICS）是一种局部抗生素释放产品，在世界范围内越来越多地应用于预防和治疗外科感染。该产品由牛或马胶原蛋白浸渍庆大霉素和冻干提供均匀的药物分布。这有助于按单位海绵面积准确给药。在人类患者中的应用包括植入物相关感染、软组织感染的治疗，以及肿瘤、骨科和心脏外科的感染预防，包括切开复位和内固定时开放性骨折的处理。调查人类患者群体的随机对照试验报告，预防性GIC可降低胸骨正中切开术后的感染率。GICS产品信息列出了一些优点，包括提供非常高的局部抗生素浓度和快速生物降解性。一项研究表明，0.26mg/kg剂量的GICS植入马跗骨关节后抗生素的释放中位数峰值滑膜内浓度为169μg/ml，但庆大霉素浓度在植入后48小时降至亚MIC（4μg/ml）。跨物种数据表明GIC在清洁手术的抗生素预防中可能发挥作用。评估关节内GIC的犬科数据表明，洗脱庆大霉素的水平迅速下降至MIC以下，胶原相关炎症持续数周。胶原海绵的持续存在可能是在某些情况下对伤口愈合产生有害影响的原因。目前还没有关于GICS治疗已确定感染的有效性或安全性的高质量数据。

3、抗菌凝胶：最近出现了一种可注射的、含抗生素的葡聚糖聚合物水凝胶。该凝胶由两种成分组成，两种成分在混合后两分钟内形成凝胶，适合注射或外用。凝胶在体内的停留时间为4-5周，通过水解降解。据报道，这种凝胶完全可生物降解，无免疫原性。可用的抗生素包括丁胺卡那霉素、万古霉素或丁胺卡那霉素和克林霉素，在最初的24小时内，局部高浓度的抗生素会释放出来，浓度维持在MIC以上10天。

4、含抗生素人工骨：对涂有妥布霉素和庆大霉素的人工骨进行了体外研究，以期在临床上应用于感染性骨不连的治疗。潜在优势包括骨诱导和骨传导，无需二次取出植入物。在体外，发现持续的成骨细胞活性，抗生素水平维持在MIC以上13天。与单独使用人工骨相比，实验模型中的阳性培养物减少，但未评估对体内骨愈合的影响，抗生素浸渍脱钙骨基质与标准骨基质联合全身抗生素治疗没有进行比较。

5、外科植入物抗菌性能及涂层：兽医金属矫形植入物通常由316L不锈钢组成。这是一种2.8%的钼、15%的镍、18%的铬和64.2%的铁合金。替代材料包括钛合金和各种可吸收材料，如聚己内酯和聚乳酸。不锈钢植入物的感染率明显高于钛植入物。银具有杀菌作用，破坏细菌细胞膜和代谢蛋白的功能。评估银纳米颗粒涂层的体外研究已经证明有效。一项随机对照试验对24名患者的镀银外固定器钉与标准不锈钢钉进行了比较，发现阳性培养率降低了10%。随后的一项随机对照试验评估了51例肿瘤大切除术后患者在钛钒巨型假体保肢上应用银涂层的效果。镀银组的感染率为5.9%，未镀银组为17.6%（p=0.062）。

面对越来越多的耐药种植体感染的发生率，局部抗生素治疗在预防和治疗感染方面越来越受到重视。在植入部位达到极高抗生素浓度的局部治疗可能是治疗感染的一种途径。在人类患者中进行的随机对照试验表明，在植入的关节假体中使用抗生素浸渍的骨水泥预防感染，在胸骨中线切开术中使用庆大霉素浸渍的胶原海绵预防感染，可降低感染风险。局部和全身都可能存在毒性，需要注意所用药物的剂量和特性。